RESUMO
Por muito tempo, os cientistas acreditavam que o cérebro era imutável, ou seja, que após o desenvolvimento durante a infância, o cérebro permaneceria o mesmo durante toda a vida do ser, que só mudaria quando começasse o processo de declínio cognitivo com o envelhecimento. A descoberta de que o cérebro não é, de fato, imutável, e que ele possui a capacidade de se adaptar e se transformar conforme as circunstâncias, revolucionou para sempre a as maneiras pelas quais os neurocientistas encaravam e combatiam as doenças neurodegenerativas, especialmente o mal de Alzheimer. Esse artigo tem como desígnio trazer uma maior e melhor compreensão sobre o que a ciência conhece, e o que ainda não conhece, sobre a doença de Alzheimer. Esse conhecimento aborda os aspectos epidemiológicos, os fatores de risco, as principais causas, os principais tratamentos disponíveis e a relação de tudo isso com a neuroplasticidade, bioquímica, biofísica e genética.
PALAVRAS CHAVES: Bioquímica. Neuroplasticidade. Genética. Mal de Alzheimer. Biofísica.
ABSTRACT
During a long time, scientists believed that the brain was immutable, which means that, after its development in childhood, the brain would stay the same during the entire life of the human being, which would only change once it started to deteriorate. With the revolutionary discovery that the brain can change itself and adapt under certain
circumstances cause a complete change in the way that neuroscientists treated and searched neurodegenerative diseases, especially Alzheimer. This article’s purpose is to bring a greater comprehension of everything that science knows and doesn’t, about Alzheimer’s disease, bringing its epidemiology, risk factors, main causes, the best treatments e list all of this with neuroplasticity, biochemistry, biophysics and genetics.
Key words: Biochemistry. Neuroplasticity. Genetics. Alzheimer’s Disease. Biophysics
INTRODUÇÃO
Uma mulher chega a um hospital alemão com seu marido. Ele alegava que ela estava com dificuldade de ler, falar e, principalmente, de se lembrar de coisas simples e de nomear objetos do cotidiano. Auguste D foi atendida pelo Dr. Alois Alzheimer. De início, o médico pensava que ela sofria de um envelhecimento natural, que ocorre com todo e qualquer ser humano. Porém, ao dialogar com a senhora, ele percebeu que algo estava muito errado. As anotações médicas mostram o que ocorreu:
Qual o seu nome?
Auguste.
Último nome?
Auguste.
E o nome do seu marido?
Auguste, eu acho.
Seu marido?
Ah, meu marido.
A senhora é casada?
Com Auguste.
Há quanto tempo a senhora está aqui?
Três semanas (NIEMEYER, 2020, p. 227).
Após estudar bastante o caso da senhora, o Dr. Alzheimer concluiu que:
No interior das células, que aparenta ser normal, uma ou várias fibrilas podem
ser distinguidas [...]. Distribuídas no córtex inteiro, mas especialmente
numerosos nas camadas superficiais do córtex, há focos minúsculos que são
causados pelo depósito de uma substância especial no córtex (NIEMEYER,
2020, p.229).
Suas observações não foram aceitas de imediato, uma vez que a ideia vigente na época empregava a disputa entre duas ideias: a psicanálise e aqueles que acreditavam que as doenças neurológicas tinham uma base anatômica, como Alzheimer pensava. No entanto, os pensamentos psicanalíticos se sobressaíam – o que foi evidenciado em um congresso que contara com nomes como Carl Jung e Sigmund Freud, no qual a genialidade do psiquiatra alemão foi deixada de lado. Apenas anos mais tarde percebeu-se que Alzheimer estava certo e a patologia que leva seu nome passou a ser temida, uma vez que retira do ser humano a capacidade de produzir significados.
1. A caracterização da doença, sua epidemiologia, bioquímica e biofísica
1.1 As proteínas Beta amiloide e Tau
O mal de Alzheimer é classificado como uma demência. Etimologicamente, a palavra Demência tem origem do latim, de + mens, que significa “sem mente”. A palavra aponta para o entendimento de que pode ser entendida como uma síndrome que afeta o cérebro levando à perda total ou parcial de habilidades e capacidades cognitivas, como a linguagem, a memória e o pensamento. Não é algo somente sofrido por mais velhos, - embora nesses indivíduos a demência apareça como uma combinação de patologias como Alzheimer, aterosclerose e patologia do corpo de Lewis - e o número de dementes vem aumentando cada vez mais ao longo do tempo. Outras duas características são importantes para a definição do termo demência. O primeiro: que o comprometimento cognitivo seja tanto a pode chegar ao ponto de causar problemas de no âmbito da relação pessoal e relação social relações pessoais e sociais; o segundo: é o comprometimento da memória. Baseado nisso, o Instituto Nacional de Problemas e Derrames Neurológicos e Comunicativos (NINCDS) realiza o diagnóstico do mal de Alzheimer (ROSSOR, et. al., 2010). No caso do AD (inglês para Alzheimer’s disease), Paulo Niemeyer Filho classificou-a como:
[...] o resultado de uma doença neurodegenerativa progressiva, que se
manifesta por comprometimento acentuado da memória recente, da linguagem,
do pensamento, do comportamento, da capacidade de executar tarefas diárias
e que, em fase avançada, limitará também os movimentos, levando à morte,
geralmente, por complicações infecciosas, iguais a de um paciente acamado
(NIEMEYER, 2020, p. 229).
Mesmo que as doenças neurodegenerativas sejam classificadas, principalmente, “com base em um acumulativo proteico e vulnerabilidade anatômica, elas compartilham processos como disfunção e/ou morte neuronal (apopitose), estresse proteotóxico e suas anormalidades concomitantes nos sistemas ubiquitina-proteoassomal e autofagossômico/lisossomal, estresse oxidativo, morte celular programada e neuroinflamação” (DUGGER, DICKSON, 2017, p.1).
Apesar da gravidade, “muitos casos parecem ter evolução lenta, podendo levar de vinte a trinta anos para que os sintomas se manifestem. Acredita-se que, na fase inicial, haja uma compensação do cérebro, mas a partir de certo nível de perda neuronal as manifestações da doença começam a surgir” (NIEMEYER, 2020, p.231).
A doença ainda se enquadra nas chamadas demência frontotemporal (DFT) que são aquelas que afetam os lobos temporais e frontais de ambos os hemisférios, sendo que de 15%-20% dos diagnósticos de síndromes demenciais são dessa natureza (DE PAULA; GUIMARÃES; FORLENZA, 2009).
O mal de Alzheimer é, portanto, “caracterizado por uma acumulação anormal de placas neuríticas (neurites distróficas TAU imunorreativos, o mais comum e significante na AD) e emaranhados neurofibrilares” (KUMAR, et. al., 2021, p.1). A doença divide-se em três fases. Na primeira, não há sintomas, há alterações químicas e anatômicas observadas na PET (Tomografia Computadorizada por Emissão de Pósitrons) e no líquido cefalorraquidiano (fluido biológico relacionada ao sistema nervoso central e nas meninges); já na segunda fase, há um pequeno déficit cognitivo. O ex-presidente estadunidense Ronald Reagan foi diagnosticado com AD nessa etapa. Já na última fase, o paciente apresenta perda cognitiva avançada e incapacitação (NIEMEYER, 2020).
Muitos anos após a descoberta de Alzheimer e, com o desenvolvimento da tecnologia e de aparelhos médicos mais modernos, notou-se que as alterações fibrilares mencionadas pelo médico alemão “se devem à inclusão de uma forma anormal da proteína TAU nos neurônios, formando os enovelados descritos por Alzheimer, e que os depósitos referidos por ele são de proteínas beta-amiloide, formadora de placas espalhadas pelo córtex” (NIEMEYER, 2020, p. 229). Essas placas são “lesões microscópicas esféricas que têm um núcleo de beta-peptídeo amiloide extracelular rodeado por terminações axonais aumentadas” (KUMAR, et al, 2021, p.1). Amiloides “são fibrilas anormais encontradas depositadas extracelularmente e proteicos encontrados em órgãos e tecidos” (RAMBARAM; SERPELLI, 2008, p.1) sendo insolúveis e predominantemente formadas por uma estrutura de folha beta e por proteínas solúveis que aglomeram formando-as.
A beta-amiloide é derivada de uma transmembrana (que envolve a totalidade da membrana celular) conhecida por proteína precursora de amiloide (PPA), concentrada nas zonas sinápticas dos neurônios. Embora haja outros membros nessa mesma família de proteínas, como a APLP 1 e APLP 2 que são importantes moduladores da glicose e da homeostase de insulina, somente a PPA é capaz de gerar fragmentos amiloidogênicos (RAMBARAM; SERPELL, 2008).
No processo de divisão celular, a PPA é sintetizada ou por alfa ou por beta secretasses, que não são tóxicos para os neurônios, tornando a PPA importante para processos como memória, transcrição gênica e transmissão de cálcio (esses dois últimos no caso de PPA intracelular). Porém, caso seja sintetizada por beta e depois por gama secretasse, geram 42 aminoácidos peptídicos formando proteína beta-amiloide que, a partir de seu acúmulo, forma amiloides (fibrilas proteicas) ou placas que são prejudiciais para os neurônios, visto que essas fibrilas se tornam resistentes à degradação.
O gene responsável pela síntese da PPA, o cromossomo 21 (Trissomia 21), também é aquele que sofre a mutação responsável pela síndrome de Down, o que revela uma relação intrínseca entre esses dois distúrbios. Estudos indicam que indivíduos portadores de síndrome de Down têm as chances aumentadas em 50% de desenvolver demência ao longo de sua vida (NIEMEYER, 2020). Essa ocorre, geralmente, no prosencéfalo basal o que interfere com a neurotransmissão colienergética do hipocampo, comprometendo as funções cognitivas dessa estrutura. Nesse cenário, os indivíduos assintomáticos são aqueles que apresentam o maior risco, visto que o acúmulo dessas proteínas ocorre “sem aviso prévio”. Embora esse seja um fator determinante no mal de Alzheimer, é incerto se o acúmulo de beta-amiloide indica demência ou a morte neuronal. Estudos identificaram portadores de demência com placas senis e indivíduos que não são portadores da doença também podem apresentá-las. Mesmo que essa hipótese, chamada de cascata amiloidal, venha recebendo suporte devido a estudos genéticos, a vulnerabilidade neuronal ainda é desconhecida (SERENIKI; VITAL, 2008).
A hipótese da cascata amiloidal tem recebido suporte a partir de estudos
genéticos com casos da forma familiar da doença de Alzheimer, nos quais
mutações tanto na APP quanto nas presenilinas (PS) têm mostrado aumento na
produção da substância Aβ9. No entanto, enquanto o estudo dos casos da
doença de Alzheimer familiar tem mostrado ser significativo para a
compreensão dessa forma da patologia, as razões para a vulnerabilidade
neuronal dos casos esporádicos da doença de Alzheimer permanecem
desconhecidas16. Desse modo, a hipótese colinérgica, na qual as
anormalidades sinápticas poderiam representar a causa da demência na doença
de Alzheimer, admite uma melhor correlação entre o padrão e a severidade das
alterações cognitivas em comparação às placas senis e NFT17 (SERENIKI;
VITAL, 2008, p.3).
Outro problema causado pela agregação extracelular (no parênquima cerebral) excessiva de proteína beta-amiloide é a formação de emaranhados neurofibrilares, estruturas intracitoplasmáticas neuronais formadas pelo acúmulo proteína TAU (podem agregar-se ao zinco e ao cobre), que são importantes para a estabilização de microtúbulos do axônio e também contribuem para transporte intracelular nos neurônios. Todavia, a má formação dessas proteínas gera emaranhados neurofibrilares (NFTs) que se acumulam nos neurônios atrapalhando a propagação dos potenciais de ação, devido à hiperfosforilação (que pode ser o resultado do aumento da atividade das tauquinases, da subsensibilização das suas fosfatases ou de ambos os mecanismos). Isso impede o tráfego intracelular de proteínas neurotróficas e outras proteínas funcionais da proteína TAU tornando-a insolúvel. A TAU é identificada nos filamentos helicoidais pareados que são o componente principal dos emaranhados neurofibrilares. Esse acúmulo ocorre principalmente na substância nigra, o que aumenta a neurotoxicidade (DE PAULA; GUIMARÃES; FORLENZA, 2009,).
Isso normalmente ocorre no hipocampo podendo se espalhar por todo o córtex cerebral. AD e outras doenças neurodegenerativas são frequentemente associadas a “mudança no número e na forma de espinhos dendríticos (pequenas protuberâncias em dendritos neuronais onde os principais componentes pós-sinápticos residem) antes da morte de neurônios.” O gene responsável pela decodificação dessa proteína é o cromossomo 17 (17q21), que possui 16 éxons. Os éxons são transcritos e os íntrons não.
AD é considerado uma taopatia secundária, haja vista a presença de outra força dominante, porque as mutações nos genes que causam AD na PPA e nos de presenilina (uma família de proteínas transmembranas multipasso relacionados que funcionam como uma parte da gama secretase do complexo intermembrana secretase) são caracterizadas por alterações primárias ou iniciais no metabolismo da amiloide (DUGGER, DICKSON, 2021, p.5).
De acordo com a localização dos depósitos beta-amiloide, há a classificação em fases de depósito TAU, sendo que a “fase 1 e 2 tem placas restritas ao neocórtex e hipocampo, indo para o núcleo estriado, e para o tronco cerebral e cerebelo na fase 4” (DUGGER, DICKSON, 2017, p.4).
Um estudo feito por Anatoly Nikolaev mostrou que o APP secretado age como ligante para o receptor da morte DR6 (O’BRIEN; WONG, 2011). Isso acontece devido à privação do fator de crescimento (GDNF).
Um estudo feito por Kumar e colegas também sugere que o declínio cognitivo, uma das características mais notáveis na doença, está mais ligado à queda da densidade de botões pré-sinápticos em neurônios piramidais lamina, placa, III e IV (KUMAR, et al, 2021). No entanto, cientistas mostram que os emaranhados neurofibrilares e as placas neuríticas/senis aparecem em 40%-70% dos casos de deficiência cognitiva. Segundo Mariana Adriana Sereniki e Maria Vital,
De acordo com a hipótese da cascata amiloidal, a neurodegeneração na doença
de Alzheimer inicia-se com a clivagem proteolítica da proteína precursora
amilóide (APP) e resulta na produção, agregação e deposição da substância
beta amilóide (Aβ) e placas senis. De acordo com a hipótese colinérgica, a
disfunção do sistema colinérgico é suficiente para produzir uma deficiência de
memória em modelos animais, a qual é semelhante à doença de Alzheimer10.
Cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer mostraram
degeneração dos neurônios colinérgicos, ocorrendo também uma redução dos
marcadores colinérgicos, sendo que a colina acetiltransferase e a
acetilcolinesterase tiveram sua atividade reduzida no córtex cerebral de
pacientes portadores da doença de Alzheimer (SERENIKI; VITAL,
2008, p.3).
Ainda explicando a perda de memória, de acordo com a hipótese da cascata amiloidal, as autoras afirmam:
Na maioria das células, a fosfolipase A2 (PLA2) contribui para a liberação do
ácido araquidônico das membranas de fosfolipídeos, o qual é passo
fundamental na síntese dos principais mediadores da resposta inflamatória12.
Como a fosfatidilcolina é um dos substratos da PLA2, a redução da atividade
dessa enzima poderia produzir um declínio no catabolismo da fosfatidilcolina,
reduzindo a colina para a síntese de acetilcolina, contribuindo ainda mais para
a deficiência colinérgica na doença de Alzheimer13. Em cérebros de pacientes
portadores da doença de Alzheimer, a redução da atividade da
acetilcolinesterase no córtex frontal e parietal foi relacionada ao início da
demência, à quantidade de placas senis e NFT e à morte precoce desses
pacientes14. Assim, a redução da atividade da PLA2 em pacientes portadores
da doença de Alzheimer está diretamente relacionada à severidade da
demência e ao grau do prejuízo cognitivo (SERENIKI; VITAL, 2008,
p.3).
As NFTs seguem uma divisão hierárquica de fases, proposta pelo Braak and Braak.
Nos seis estágios do Braak NFT, o estágio I começa nos córtices
transentorrinal, seguido pelo hipocampo e córtex límbico (estágios II-III) e
córtices de associação multimodal (estágios IV-V), com os córtices primários
sendo os últimos afetados (estágio VI). Uma revisão recente desse esquema
sugere que a patologia tau em áreas subcorticais, como o locus coeruleus na
ponte, pode preceder a patologia do lobo temporal medial (Braak et al. 2011).
Embora AD tenha NFTs e depósitos amilóides, alguns idosos têm apenas
NFTs. Este processo é denominado "tauopatia primária relacionada à idade"
(PARTE), com a maioria dos casos tendo estágios iniciais de Braak NFT I-IV
(DUGGER; DICKSON, 2017, p.5).
1.2 Diferenças entre o Alzheimer de início precoce e de desenvolvimento tardio
O termo “início precoce” se refere ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas antes dos 65 anos de idade. Há dois principais aspectos que envolvem essa condição. O primeiro, é o aumento exponencial do número de indivíduos que a apresenta, sendo afetados jovens adultos nos anos mais produtivos de sua vida, principalmente entre os 30 e 40 anos. O segundo envolve o fato de que a demência ocorre principalmente nos mais velhos, fazendo com que o Alzheimer de começo prematuro seja subestimado, não compreendido, não diagnosticado, e tratado de maneira incorreta. Além disso, o mal de Alzheimer é a mais comum EOD (inglês para Early-Onset-Dementia) em ambas as naturezas, tardia e precoce (VEIRA, et. al., 2013). Alguns estudos ainda sugerem que o mal de Alzheimer é mais mortal.
Como dito anteriormente, EOAD (inglês para Early-Onset-Alzheimer-Dementia, também chamado de Familial Alzheimer por ter, principalmente, base genética) representa uma porcentagem bem menor no total de diagnósticos de AD. Um estudo realizado por Peter Panegyres e Huei-Yang Chen mostrou que, em um total de 3.747 pacientes com Alzheimer, 16. 4% eram indivíduos com EOAD e, desse total, 45% eram do sexo masculino, como mostra a tabela abaixo
EOAD apresenta características bioquímicas, genéticas e formas de tratamento diferentes quando comparada à LOAD (inglês para Late-Onset-Alzheimer-Disease). Em estudo de Panegyres e Cheng, foi constatada a presença aumentada de PCR (Proteína C Reativa), creatinina e BUN nos pacientes com LOAD.
A PCR é “um reagente de fase aguda produzida pelo fígado em resposta à
lesão, infecção ou inflamação. Acredita-se que mecanismos inflamatórios
desempenhem um papel importante no declínio cognitivo e AD nos idosos
(PANEGYRES; CHENG, 2013, p.7).
Mesmo que isso seja uma diferença clara entre LOAD e EOLD, os especialistas ainda afirmam que:
No entanto, pacientes mais velhos têm um risco aumentado de infecção em
geral, incluindo urina e doença periodontal. É possível que o aumento da PCR
seja uma consequência do aumento da carga de infecção em idosos e não esteja
implicado na fisiopatologia da AD. Além disso, alguns estudos sugerem que a
PCR pode diminuir na AD, após elevações na meia-idade. Não se pode
desconsiderar que em pacientes com LOAD que, em comparação com EOAD,
os mecanismos inflamatórios podem ser mais importantes (PANEGYRES;
CHENG, 2013, p.7)
Tanto o BUN quanto a creatinina indicam a saúde renal. Isso é relevante para o compreensão da AD e para a diferenciação entre EOAD e LOAD.
O comprometimento renal está associado ao envelhecimento vascular e
complicações vasculares como resultado da aterosclerose acelerada. Pacientes
com doença renal crônica apresentam risco aumentado de acidente vascular
cerebral. A função renal significativamente prejudicada no grupo LOAD em
nosso estudo pode ser apenas uma consequência da idade; no entanto, a
disfunção renal pode promover patologia cerebrovascular e AD em idosos.
Além disso, os pacientes com doença renal em estágio terminal que recebem
diálise peritoneal têm hiperintensidade branca excessiva como resultado de
doença isquêmica de pequenos vasos do cérebro, que pode desencadear
reações pró-inflamatórias e endoteliais resultando em AD [18]; essa via
mecanística pode não ser relevante em pacientes mais jovens (PAGERYNE,
CHENG, 2013, p.7).
Com base no Alzheimer’s Disease Assesment Scale Cognitive Subscale (ADAS – COG), foi constatado que pacientes com EOAD apresentam um declínio cognitivo maior e mais rápido, havendo maior atrofia cortical, hipoperfusão e hipometabolismo, sendo que “particularmente nos córtices parietal e temporal lateral, e lesões temporais mediais relativamente maiores na doença de Alzheimer de início tardio” (RABINOVICI, et. al., 2010, p.2). Há diferenças na maneira como o declínio cognitivo se manifesta. Na EOAD, existe uma “maior perda de atenção, linguagem, visual-espacial, e funções executivas” (RABINOVICI, et. al., 2010, p.1), enquanto na LOAD, a memória episódica, ou seja, dos movimentos autobiográficos, é mais afetada. Os autores ainda afirmam que os mecanismos patológicos por trás desse fenômeno ainda não são totalmente compreendidos pela comunidade científica.
Com relação à genética, que será mais profundamente abordada posteriormente, apenas uma porcentagem minoritária (1-5%) dos pacientes apresenta mutações que levam para uma dominância autossômica (que aparece em várias gerações de uma família) no desenvolvimento da EOAD a partir de uma acumulação rápida e eficiente das betas
amiloides. Ocorrem, também, variações de EOAD conhecidas por esporádicas, com uma chance maior de serem portadores da Apolipoproteína E ε4 alelo – ApoE4 - (proteína que liga lipídeos) que está relacionada com o depósito rápido de beta-amiloide (KOK, et. al., 2009).
Pacientes adultos jovens portadores de AD também apresentam déficits mais difusos e graves em acetilcolina (o primeiro neurotransmissor descoberto, relacionado ao sono, à memória e ao aprendizado) e norepinefrina, (também chamada de noradrenalina, é um hormônio produzido pelas glândulas suprarrenais que ajuda na coordenação de funções cerebrais, como a memória e atenção), refletindo maior degeneração do núcleo de Meynert e do locus coeruleus. Esse fato, de a neurodegeneração e o consequente declínio cognitivo ocorrerem principalmente em EOAD, evidencia uma maior quantidade de “reserva cognitiva” nesses pacientes. Entende-se por “reserva cognitiva” a capacidade do cérebro de armazenar, por tempo prolongado, as descobertas e aprendizados conquistados durante a vida do indivíduo e a resiliência a lesões (BIRD, et. al., 1983).
Outra diferença é o fato de pacientes com EOAD sofrerem o pior nos estágios finais da doença, enquanto os com LOAD perdem a vida nos estágios iniciais. Além disso, para os “velhos mais velhos” torna-se mais complicado o tratamento e o diagnóstico, uma vez que o declínio cognitivo e outros sintomas relacionados ao Alzheimer são comuns em outras patologias enfrentadas por pessoas dessa idade, tais como “depressão, efeitos colaterais de medicações, distúrbios tireoidianos, deficiências vitamínicas, ingestão excessiva de álcool, hidrocefalia ou tumores cerebrais, causas que devem ser investigadas, pois são reversíveis, se tratadas” (NIEMEYER, 2020. P.233).
1.3 Epidemiologia
No nível individual, AD é uma das principais causas de déficit físico, diminuição de qualidade de vida considerável (QIU, et. al., 2009). Os países em desenvolvimento estão enfrentando um fenômeno que, hoje, afeta os desenvolvidos: a inversão da pirâmide etária. Ou seja, o aumento da expectativa de vida e a diminuição da taxa de natalidade e fecundidade. Portanto, o número de idosos aumenta e de jovens diminui. De acordo com a ONU, a expectativa é de que o número de idosos cresça de 420.000.000 em 2000 para 1.000.000.000 em 2030, havendo um aumento em proporção de 7% para 12%. Por terem experienciado esse fenômeno por um período maior, os países desenvolvidos – aqueles que possuem um alto nível de desenvolvimento econômico e social – são os mais afetados (QIU, et. al.,2009).
Somente nos Estados Unidos da América, “um em cada dez indivíduos acima dos 65 anos tem o mal de Alzheimer, e 81% dessas pessoas estão acima dos 75 anos” (NIEMEYER, 2020, p.235). Nos E.U.A, também foram identificados cerca de 6.000.000 de cidadãos americanos com AD, havendo expectativa desse número crescer para 14.000.000 (NIEMEYER,2020). Levando em consideração uma escala global, de acordo com dados de 2009, 3.9% das pessoas acima dos 60 anos de idade apresentavam AD. Atualmente, cerca de 35.6 milhões de pessoas são diagnosticados anualmente e esse número pode dobrar a cada 20 anos.
Em todo o mundo, a prevalência global de demência foi estimada em 3,9% em
pessoas com mais de 60 anos, com a prevalência regional sendo 1,6% na
África, 4,0% na China e regiões do Pacífico Ocidental, 4,6% na América
Latina, 5,4% na Europa Ocidental, e 6,4% na América do Norte. 5 Mais de 25
milhões de pessoas no mundo são atualmente afetadas por demência, a maioria
sofrendo de DA, com cerca de 5 milhões de novos casos ocorrendo a cada
ano.5-7 O número de pessoas com demência está previsto para o dobro a cada
20 anos. Apesar dos diferentes critérios de inclusão, várias metanálises e
pesquisas em todo o país produziram prevalência de DA específica por idade
aproximadamente semelhante em todas as regiões.A prevalência de AD
específica por idade quase duplica a cada 5 anos após a idade 65. Entre as
nações desenvolvidas, aproximadamente 1 em cada 10 pessoas mais velhas
(65+ anos) é afetado por algum grau de demência, enquanto mais de um terço
das pessoas muito idosas (85+ anos) podem ter sintomas e sinais relacionados
à demência. 10, 11 Há um padrão semelhante de subtipos de demência em todo
o mundo, com AD e demência vascular, as duas formas mais comuns de
demência, sendo responsáveis por 50% a 70% e 15% a 25%, respectivamente,
de todos os casos de demência (QIU, et. al., 2009, p.1).
A incidência da AD nos países europeus é tamanha que, um estudo realizado no ano de 2015 no Reino Unido mostrou que britânicos acima de 60 anos temiam o mal de Alzheimer mais do que a perda de familiares e amigos, ou o câncer (NIEMEYER, 2020). Na Europa, evidências geográficas mostram uma maior incidência de AD entre as pessoas mais velhas do noroeste. Além disso, os índices na América do Norte foram maiores em comparação à Europa (QIU; KIVIPELTO; STRAUSS, 2009).
Os problemas causados pela inversão da pirâmide etária e o consequente aumento do número de pacientes diagnosticados com AD não são apenas de natureza individual, ou seja, não afeta afetam apenas os indivíduos portadores da doença e seas suas respectivas famílias, mas a sociedade e a economia como um todo. No nível individual, as estimativas são de que aqueles que apresentam a metástase cerebral correm um risco de morte menor dos aqueles que apresentam demência (QIU; KIVIPELTO; STRAUSS, 2009).
2. Genética, epigenética e fatores de risco
Devido ao processo evolutivo do homo sapiens, sua caixa craniana cresceu de maneira abundante e o corpo feminino, responsável por carregar o feto durante seu desenvolvimento, apresentou um declínio no tamanho da cavidade pélvica. Desse modo, os indivíduos dessa espécie nascem de maneira “prematura”, isto é, sem haver completado seu desenvolvimento cerebral total. Isso facilita o processo de retirada do indivíduo, o parto. Em outras espécies o processo ocorre de forma diferente. Um filhote de cavalo, por exemplo, sai andando e galopando logo após o parto. Já um bebê humano ainda é dependente do cuidado materno e paterno por, aproximadamente, 5 anos (HARARI, 2014). Isso favoreceu o aparecimento de demências que não são comuns em outras espécies, como o autismo, por exemplo. O mesmo acontece com o mal de Alzheimer (NIEMEYER, 2020).
Assim, as condições e o ambiente vivenciados pela espécie nos primeiros estágios do progresso são determinantes no aparecimento de doenças neurodegenerativas, portanto, mudanças no cérebro adulto são determinadas nos anos iniciais de vida. (SEIFAN, et. al., 2015). No entanto, o papel dos genes nesse desenvolvimento infantil é primordial nessa fase.
É importante notar que, embora a genética contribua para o desenvolvimento do mal de Alzheimer, apenas 1% dos casos de Alzheimer resultam em mutações genéticas herdadas (NIEMEYER, 2020).
A hipótese de que a Síndrome de Down e o Alzheimer têm alguma relação foi proposta por Glenner e Wong em 1984, o que deu início à hipótese da PPA.
A proteína amiloide cerebrovascular de um caso de síndrome de Down adulto
foi isolada e purificada. A análise da sequência de aminoácidos mostrou ser
homóloga à da proteína β da doença de Alzheimer. Esta é a primeira evidência
química de uma relação entre a síndrome de Down e a doença de Alzheimer.
Isso sugere que a síndrome de Down pode ser um modelo previsível para a
doença de Alzheimer. Assumindo que a proteína β seja um produto do gene
humano, também sugere que o defeito genético na doença de Alzheimer está
localizado no cromossomo 21 (GLENNER; WONG, 1984, p.1).
Em 1990, “Frangione e colegas relataram que o sequenciamento dos exons 16 e 17 de APP, codificando o domínio Aβ, revelou a primeira mutação patogênica em APP que causou hemorragia cerebral hereditária com amiloidose em uma família holandesa ligada ao cromossomo 21” (TANZI; BERTRAM, 2005, p.4).
Uma proteína amilóide que precipita nas paredes dos vasos cerebrais de
pacientes holandeses com hemorragia cerebral hereditária com amiloidose é
semelhante à proteína amilóide nas paredes dos vasos e placas senis em
cérebros de pacientes com doença de Alzheimer, síndrome de Down e
angiopatia amilóide cerebral esporádica. A clonagem e o sequenciamento dos
dois exons que codificam a proteína amilóide de dois pacientes com esta
amiloidose revelaram uma transversão de citosina para guanina, uma mutação
que causou uma única substituição de aminoácido (glutamina em vez de ácido
glutâmico) na posição 22 da proteína amilóide . A mutação pode ser
responsável pela deposição dessa proteína amilóide nas paredes dos vasos
cerebrais desses pacientes, levando a hemorragias cerebrais e morte prematura
(FRANGIONE, et. al., 1990, abstract).
Isso levou à descoberta da primeira mutação que causava EOAD que estava, de fato, ligado ao cromossomo 21. No entanto, percebeu-se que essas mutações eram apenas uma parte das causas de Alzheimer EOAD; assim, em 1995, uma pesquisa feita por Levy Lahad e colegas mostrou que presenilina 1 e 2 (PSEN1 e PSEN2) “foram relatados como novos genes nos cromossomos 14 e 1. As presenilinas são proteínas serpentinas com oito domínios transmembrana e grandes loops citoplasmáticos hidrofílicos que sofrem clivagem endoproteolítica regulada para produzir fragmentos N- e C-terminais Até o momento, um total de 16 mutações autossômicas dominantes raras foram encontradas em APP, 140 em PSEN1 e 10 em PSEN2” (TANZI; BERTRAM, 2005, p.5). Embora isso seja evidente, mutações nesses genes são raras e nem todas as famílias que desenvolvem EOAD as apresentam, o que indica que outros genes devem estar envolvidos. No entanto, a influência da PSEN1 e PSEN 2 é inegável.
Como nem todas as famílias com EOAD autossômico dominante têm
mutações identificáveis em PSEN1, PSEN2 ou APP, é provável que haja genes
adicionais que influenciam a fisiopatologia de EOAD. O teste preditivo / pré
sintomático para EOAD autossômico dominante é mais informativo quando
uma mutação foi confirmada em um membro da família sintomático. Mutações
em PSEN1 e APP estão associadas à penetrância completa, o que significa que
todos os indivíduos com mutação PSEN1 ou APP desenvolverão DA se
viverem uma vida normal. Em contraste, as mutações em PSEN2 mostram
95% de penetrância, o que significa que nem todas as pessoas com uma
mutação em PSEN2 desenvolverão AD (GOLDMAN, et. al., 2012, p.3).
Em 1990 foram encontradas variações genéticas no cromossomo 19 que contribuía para o LOAD, embora grande parte de sua manifestação seja devido a fatores ambientais e expressão fenotípica. Após isso, um polimorfismo comum foi encontrado na codificação genética da apolipoproteína E (APOE), “é um importante transportador de colesterol que auxilia no transporte de lipídios e no reparo de lesões cerebrais” (LIU, et. al., 2013, p. 1). A apolipoproteína E está, portanto, “na mesma região cromossomial associada ao risco aumentado para LOAD” (TANZI; BERTRAM, 2005, p.5). Esse gene está presente em cerca de 15% da população, portanto, carregar um ou dois genes não é suficiente para a manifestação da doença.
APOE está presente em três genes alelos polimórficos (quando mais de um alelo ocupa o locus desse gene dentro da população) “ε2, ε3 e ε4 - que têm uma frequência mundial de 8,4%, 77,9% e 13,7%, respectivamente. No entanto, a frequência do alelo ε4 aumenta drasticamente para ~ 40% em pacientes com AD” (BU, et al, 2013 p. 2).
Estudos de associação de todo o genoma confirmaram que o alelo ε4 de APOE
é o fator de risco genético mais forte para DA.16, 17 A presença desse alelo
está associada a risco aumentado para AD de início precoce e LOAD.18, 19 A
meta- a análise de estudos clínicos e baseados em autópsia demonstrou que,
em comparação com indivíduos com um genótipo ε3 / ε3, o risco de DA foi
aumentado em indivíduos com uma cópia do alelo ε4 (ε2 / ε4, OR 2,6; ε3 / ε4,
OR 3,2) ou duas cópias (ε4 / ε4, OR 14,9) entre indivíduos caucasianos.10 O
alelo ε2 de APOE tem efeitos protetores contra AD: o risco de AD em
indivíduos portadores de APOE ε2 / ε2 (OR 0,6) ou ε2 / ε3 (OR 0,6) são
inferiores aos de ε3 / ε3.10 Em estudos de base populacional, a associação
APOE4-AD foi mais fraca entre afro-americanos (ε4 / ε4, OR 5,7) e hispânicos
(ε4 / ε4, OR 2,2) e foi mais forte nos japoneses (ε4 / ε4, OR 33,1) em
comparação com casos caucasianos (ε4 / ε4, OR 12,5) .APOE ε4 está associado
a maior prevalência de DA e menor idade de início. 20 A frequência de DA e
a idade média de início clínico são 91% e 68 anos de idade em ε4 homozigotos,
47% e 76 anos de idade em ε4 heterozigotos e 20% e 84 anos em ε4 não
portadores, 7, 20 indicando que APOE ε4 confere risco dramaticamente
aumentado de desenvolvimento de DA com uma idade mais precoce de início
de uma maneira dependente da dose do gene (LIU, et. al., 2013, p.5).
APOE, no sistema nervoso central (SNC), é produzida por astrócitos “e transporta o colesterol para os neurônios por meio dos receptores ApoE, que são membros da família do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR)” (LIU, et al, 2013, p.3). Os astrócitos que são células neurais encontradas na matéria cinzenta. Suas funções são as de ajudar a manter o balanceamento iônico de fluidos extracelulares, pegar e processar neurotransmissores de habilidades sinápticas e ajudar na formação de novas sinapses e circuitos. Os astrócitos também contribuem para a formação da barreira cérebro sangue e barreira ventricular do cérebro empedimal. Além de serem extremamente importantes na formação de cicatrizes em tecidos neurais necrosados pós lesão.
A presença dessa proteína também está associada ao “risco aumentado de angiopatia amiloide cerebral e declínio cognitivo relacionado à idade durante o envelhecimento normal” (LIU, et.al., 2013, p.1). A neurodegeneração e a neurotoxicidade, ambas características da AD, ocorrem quando a APOE se une a superfícies celulares com o intuito de “entregar” lipídeos e a proteína beta amiloide hidrofóbica.
A epigenética “é a ciência que busca compreender as mudanças reversíveis na expressão gênica, ou seja, os componentes que podem modificar como os genes são lidossem alterar a sequência de nucleotídeos do DNA. Além disso, as modificações epigenéticas podem
ser transmitidas ao longo das gerações, sendo herdadas no momento da divisão celular (mitose), atuando na formação de diferentes fenótipos entre os indivíduos” (SANTANA, 2018, p.1).
O mal de Alzheimer pode ser causado por aberrações na metilação (termo que se refere à ligação ou substituição de um grupo metila sobre vários substratos) e o papel exercido da metilação em ser um biomarcador de AD (LIU; JIAO; SHEN, 2018).
Por exemplo, verificou-se que algumas citosinas, particularmente aquelas em
-207 a aproximadamente -182, na região promotora do gene APP são
principalmente metiladas e que sua desmetilação com a idade pode levar à
deposição de Aβ no cérebro. A metilação do gene da proteína tau relacionada
ao microtúbulo (MAPT) também pode suprimir a expressão de MAPT, o que
pode afetar os níveis da proteína tau usaram amostras de cérebro post mortem
de pacientes com DA e descobriram que a expressão de BRCA1 foi
significativamente regulada positivamente, consistindo em sua hipometilação.
Além disso, os níveis de proteína BRCA1 aumentaram em resposta a Aβ e se
tornaram mal localizados no citoplasma, tanto em modelos celulares in vitro
quanto em modelos de camundongos in vivo. Recentemente, foi descoberto
que a redução da metilação do DNA no receptor desencadeador expresso nas
células mieloides 2 (TREM2) do íntron 1 do gene causou maior expressão de
mRNA de TREM2 nos leucócitos de indivíduos com AD do que nos
controles (LIU; JIAO; SHEN, 2018, p.5).
A histona deacetilase são enzimas cruciais em processos biológicos que desempenham um papel muito importante na deacetilação, a remoção do grupo acetila. Um estudo mostrou a da HDAC (histona deacetilase) no mal de Alzheimer.
HDACs de classe I, como HDAC2 e HDAC3, são expressos em níveis muito
mais elevados do que os outros HDACs nas regiões do cérebro associadas à
memória. Um estudo recente utilizou um modelo de camundongo de AD, que
deletou os genes HDAC1 e HDAC2 nas células da microglia, levando a uma
diminuição da carga amilóide e melhora do comprometimento cognitivo ao
aumentar a fagocitose amilóide microglial. No modelo de camundongo CK
p25 AD, descobriram que níveis elevados de HDAC2 bloqueiam
epigeneticamente a expressão de genes de neuroplasticidade durante a
neurodegeneração, e HDAC2 reduz a acetilação de histonas de genes
importantes para o aprendizado e a memória. Em outro modelo de
camundongo AD, HDAC2 foi encontrado para ser fortemente expresso no
hipocampo e córtex pré-frontal. A superexpressão específica do neurônio de
HDAC2 levou a uma diminuição da densidade da coluna dendrítica, número
de sinapses, plasticidade sináptica e formação de memória (Levenson et al.,
2004; Guan et al., 2009). Em condições de estresse e lesão, o nível de HDAC2
aumenta, e isso causa diminuição da expressão de genes relacionados à
memória e cognição. HDAC3 também desempenha um papel vital na
regulação da formação da memória de longo prazo. A exclusão de HDAC3 no
hipocampo dorsal leva a uma memória de longo prazo aprimorada para a
localização do objeto (LIU; JIAO; SHEN, 2008, p. 8).
Outros fatores com RNAs longamente não codificados também participam da manifestação de AD.
3. Neuroplasticidade
Diferentemente de outras doenças, o mal de Alzheimer não pode ser reproduzido em laboratório. Isso significa que cientistas não podem reproduzir o que acontece no cérebro humano durante o AD em uma cobaia animal, como é realizado com a diabete, por exemplo. Isso tornou muito difícil a pesquisa para o tratamento e diagnóstico de AD. Além disso, a visão localizacionista de que o cérebro é imutável (teoria que foi reforçada com a descoberta de Broca) fez com que neurocientistas limitassem a busca pela cura. Atualmente, não há medicação efetiva contra o Alzheimer.
No entanto, o conceito de neuroplasticidade ganhou força ao longo do tempo e pode exercer grande influência na AD.
Michel Merzenich e Jon Kaas mostraram que
os elaborados circuitos neuronais que definem os cérebros de mamíferos e
primatas exibem um processo de auto adaptação que se estende ao longo de
toda a vida. Nosso cérebro se modifica, tanto anatómica quanto
funcionalmente, em resposta a tudo com que interagimos, quer durante o
aprendizado de novas habilidades, quer quando modificações relevantes
ocorrem em nosso corpo ou durante os nossos engajamentos sociais. Os
neurocientistas chamam essa propriedade de plasticidade neuronal
(NICOLELIS, 2020, p.79).
Neuroplasticidade “é ao mesmo tempo um substrato de aprendizagem e memória e um mediador de respostas ao desgaste e lesão neuronal (plasticidade compensatória). É um processo contínuo em reação à atividade neuronal e lesão neuronal, morte e gênese, que envolve a modulação de processos estruturais e funcionais de axônios, dendritos e sinapses” (TETER; ASHFORD, 2002, p.3). Entre alguns processos que ocorrem na plasticidade, podemos citar “a produção de neurônios a partir de células progenitoras neurais, o crescimento de axônios e dendritos e a formação e reorganização de sinapses” (CHENG; HOU; MATTSON, 2010, p.2). De acordo com o psicanalista canadense Norman Doidge, há 4 tipos de plasticidade: expansão do mapa cerebral, redistribuição sensorial, estratégia compensatória e ativação de áreas-espelho (DOIDGE, 2007).
[..] o número e a distribuição de sinapses que um neurônio estabelece com
outro pode ser alterado fundamentalmente como resultado do aprendizado de
uma nova tarefa ou como parte do processo de recuperação iniciado quando da
ocorrência de algum dano ao nosso corpo – ou ao nosso cérebro. Mesmo em
animais adultos, neurônios individuais podem dar origem a novas sinapses, que
levarão ao aumento da conectividade estabelecida com algumas ou todas as
outras células cerebrais com que esses neurônios se comunicam. Na direção
oposta, neurônios podem ‘reabsorver’ parte de suas sinapses e, assim, reduzir
a sua conectividade com outras células. A magnitude da influência de cada
uma dessas sinapses, feitas com outros neurônios, também pode ser modificada
para cima ou para baixo, de acordo com as contingências de que o cérebro é
exposto. Essencialmente, um novo estímulo pode levar a modificações na
delicada microestrutura e função das centenas de trilhões de conexões
sinápticas por meio das quais dezenas de bilhões de neurônios do córtex se
comunicam (NICOLELIS, 2020. P.79).
A neuroplasticidade ocorre em 4 principais etapas: correção de função celular geral dos neurônios e da glia, neuroestimulação, neuromodulação, sistema de ativação reticular e neurorelaxamento (DOIDGE, 2016).
Uma maior “dinamicidade” das sinapses durante o desenvolvimento, adesão molecular e a ação da glia e dos astrócitos são essenciais para a neuroplasticidade, enquanto outros aspectos, como idade, diminuem esse processo (TETER; ASHFORD, 2002).
No mal de Alzheimer, a maneira como a doença se alastra prejudica a neuroplasticidade.
A patologia da AD afeta as regiões do SNC envolvidas nas funções cerebrais
superiores que são sinápticas (estrutural e funcionalmente) plásticas e
envolvidas na aquisição de novas informações epigenéticas. O sistema límbico
tem talvez o maior potencial para neuroplasticidade em comparação com
outras partes do córtex cerebral (indicado por alto nível de expressão de GAP
43, particularmente na via entorrinal-hipocampal. A remodelação dendrítica
relacionada à plasticidade (comprimento e ramificação) é mais extensa nas
regiões límbica e paralímbica (entorrinal-hipocampal), menos nos córtices de
associação e indetectável nas áreas sensoriais e motoras primárias. A carga de
neuroplasticidade aumentada ao longo da vida e a suprarregulação crônica das
atividades celulares relacionadas à plasticidade do sistema límbico podem
aumentar sua vulnerabilidade à formação de NFT. A degeneração em
estruturas límbicas poderia então se espalhar para neurônios límbicos e
paralímbicos adjacentes em córtices de associação reciprocamente conectados
para aumentar sua carga de plasticidade. Isso induziria a sinaptogênese reativa
para substituir as sinapses fornecidas originalmente pelos axônios em
degeneração de neurônios portadores de NFT e induzir a remodelação
dendrítica para receber sinapses de uma vez ociado com as árvores dendríticas
de neurônios em degeneração adjacentes. Se esses neurônios reativos não
puderem responder ao desafio desta carga de plasticidade aumentada devido
às barreiras à plasticidade, eles também podem ser submetidos a eventos τ
semelhantes e subsequente formação de NFT com ruptura do citoesqueleto
(TETER; ASHFORD, 2002, p.5).
Um dos processos essenciais para a organização sináptica é a neurotransmissão colinérgica. Na AD, há a perda de entrada colinérgica para o hipocampo. “A depleção colinérgica cortical na DA surge da perda de neurônios que se projetam do núcleo basal de Meynert, uma estrutura límbica que retém alta plasticidade no final da idade adulta e contém alguns dos primeiros neurônios a apresentar patologia NFT” (TETER; ASHFORD, 2002, p.7).
A plasticidade age principalmente em regiões que demoram muito tempo para amadurecer, e são justamente essas as mais vulneráveis ao AD. Mesmo que a plasticidade permita a mudança, ela também pode fortalecê-la e torná-la mais difícil. Portanto, os cérebros afetados pelo AD compartilham uma base evolucionária
A suscetibilidade diferencial de regiões e neurônios específicos da AD pode
estar relacionada ao grau de capacidade retida para a remodelação plástica In
vivo, as taxas de sinaptogênese diminuem com a idade de desenvolvimento e
há recapitulação das respostas de expressão gênica do desenvolvimento em
lesões e envelhecimento adulto, incluindo AD (TETER; ASHFORD, 2002,
p.8).
Conclusão
É inegável, portanto, capacidade do cérebro de se adaptar diante das circunstâncias. No mal de Alzheimer, isso não é diferente. Embora a natureza da doença ainda seja muito incerta, podemos concluir que toda a vida do indivíduo é determinante para a manifestação desse mal, mesmo que a ciência não saiba como. A descoberta revolucionária de que o cérebro é mutável e que fatores genéticos também são mutáveis (epigenética) podem levar a um possível tratamento eficaz contra o mal de Alzheimer; no entanto, isso será um fruto, apenas, de um futuro distante.
Referências bibliográficas
TETER, Bruce; ASHFORD, J.Wesson. Neuroplasticity in Alzheimer’s disease. Journal of Neuroscience Research, 2002. Disponível em:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.1044. Acesso em dia: 13 de setembro de 2021.
LIU, Xiaolei; JIAO, Bin; SHEN, Lu. The Epigenetics of Alzheimer’s disease: Factors and Therapeutic implications. Pubmed, 2018. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6283895/. Acesso em: 6 de setembro de 2021.
Epigenética: como você pode modular seus genes? Ilha do Conhecimento, São Paulo, 15 de novembro de 2018. Disponível em: https://ilhadoconhecimento.com.br/epigenetica como-voce-pode-modular-seus-genes/. Acesso em dia: 12 de setembro de 2021.
VEMURI, Prashanthi; et.al. Effect of Apolipoprotein E on Biomarkers of Amyloid Load and Neuronal Pathology in Alzheimer Disease. Pubmed, 2010. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2886799/. Acesso em dia: 5 de setembro de 2021.
LIU, Chia-Chen; et.al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms, and therapy. Pubmed, 2013. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3726719/. Acesso em dia: 5 de setembro de 2021.
TANZI, Rudolph; BERTRAM, Lars. Twenty Years of the Alzheimer’s Disease Amyloid Hypothesis: A Genetic Perspective. Cell, 2005. Disponível em: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(05)00152-
2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS00 92867405001522%3Fshowall%3Dtrue. Acesso em dia: 8 de setembro de 2021.
GLENNER, George; WONG, Caine. Alzheimer's disease and Down's syndrome: Sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Science Direct, 1984. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006291X84912099?via%3Dihub . Acesso em dia: 5 de setembro de 2021.
HOOLI, B.V; et. al. Role of common and rare APP DNA sequence variants in Alzheimer disease. Pubmed, 2012. Disponível em:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0006291X84912099?via%3Dihub . Acesso em dia: 23 de agosto de 2021.
BIRD, T.D; et.al. Alzheimer's disease: Choline acetyltransferase activity in brain tissue from clinical and pathological subgroups. Annals of Neurology, 1983. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.410140306?sid=nlm%3Apubmed. Acesso em dia: 7 de setembro de 2021.
LUOTO, Teemu; et.al. Apolipoprotein E–dependent accumulation of Alzheimer disease–related lesions begins in middle age. Annals of Neurology, 2009. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.21696.
Acesso em dia: 7 de setembro de 2021.
KUMAR, Anil; et.al. Alzheimer Disease. Pubmed, 2021. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499922/.
Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
O’BRIEN, Richard; WONG, Philip. Amyloid Precursor Protein Processing and Alzheimer’s Disease. Pubmed, 2011. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3174086/. Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
DE PAULA, Vanessa; GUIMARÃES, Fabiana; FORLENZA, Orestes. Papel da proteína TAU na fisiopatologia da demência frontotemporal. Scielo, 2009. Disponível em: https://www.scielo.br/j/rpc/a/8rY9xx4R3tPsNj7yxT9Y94N/?lang=pt. Acesso em dia: 4 de setembro de 2021.
DUGGER, Brittany; DICKSON, Dennis. Pathology of Neurodegenerative Diseases. Pubmed, 2017. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5495060/.
Acesso em dia: 5 de setembro de 2021.
CAMPOS, Carlos; et.al. Treatment of Cognitive Deficits in Alzheimer’s Disease: a Psychopharmacological Review. Psychiatria Dubina, 2016. Disponível em: http://www.psychiatria
danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol28_no1/dnb_vol28_no1_2.pdf. Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
SERENIKI, Adriana; VITAL, Maria Aparecida Barbato Frazão. A doença de Alzheimer: aspectos fisiopatológicos e farmacológicos. Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul, 2008. Disponível em: download (2)(original).pdf. Acesso em dia: 5 de setembro de 2021.
VIEIRA, Renata; et.al. Epidemiology of early-onset dementia: a review of literature. Pubmed, 2013. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3715758/.
Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
REITZ, Christiane; BRAYNE, Carol; MAYEUX, Richard. Epidemiology of Alzheimer Disease. Pubmed, 2011. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3339565/?tool=pmcentrez. Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
PANEGYRES, Peter; CHEN, Huei-Yang. Differences between early and late onset Alzheimer’s Disease. Pubmed, 2013. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3852569/.
Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
ROSSOR, Martin; et.al. The diagnosis of young-onset dementia. Pubmed, 2010. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947856/. Acesso em dia: 6 de setembro de 2021.
QIU, Chengxuan. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Pubmed, 2009. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181909/.
Acesso em dia: 6 de setembro de 2021
GARDNER, Raquel; VALCOUR, Victor; YAFFE, Kristine. Dementia in the oldest old: a multi-factorial and growing public health issue. Pubmed, 2013. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3706944/.
Acesso em dia: 30 de agosto de 2021.
NICOLELIS, Miguel. O verdadeiro criador de tudo: como o cérebro humano esculpiu o universo como conhecemos hoje. Crítica, 8 de julho de 2020.
DOIDGE, Norman. The Brain's Way of Healing: Remarkable Discoveries and Recoveries from the Frontiers of Neuroplasticity. Westminster: Penguin, 26 de janeiro de 2006
DOIDGE, Norman. O cérebro que se transforma. Rio de Janeiro: Record, 12 de dezembro de 2011.
NIEMEYER, Paulo. No labirinto do cérebro. Rio de Janeiro: Objetiva, 2 de outubro de 2020.
HARARI, Yuval. Sapiens: uma breve história da humanidade. São Paulo: Companhia das Letras, 2 de março de 2015.
Comments